人体皮肤研究：病毒感染后，这种免疫细胞堪比衰老细胞清道夫，“返老还童”了解下

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导语 / Introduction

岁月，真的是把杀猪刀！有什么办法能让它下手不要太狠呢？

近日，来自日本资生堂（对的，就是那个打造“神仙水”神话的公司）和美国哈佛大学的科学家及其合作者在《Cell》发表了题为“Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen”的研究论文

- 论文首页截图 -

本文第一作者为资生堂的長谷川達也研究员，十多年来，他在皮肤护理、免疫调控、抗衰老等研究领域都十分活跃。

長谷川研究员及其研究方向

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来源：资生堂

他们证明了病毒免疫轴控制着人类皮肤中衰老成纤维细胞的积累，而且还发现增强抗病毒免疫反应可以消除衰老细胞。

那么以上这些蹩口的术语到底和我们普通人有什么关系呢？其实，这些新发现有助于开发皮肤年轻化治疗方案，以及开发消除癌症、纤维化疾病和退行性疾病中衰老细胞的疗法。

随着年龄的增长，变化最明显的就数面部皮肤了，而且由年龄而引起的疾病也越来越多。

人体内衰老细胞的积累，也与衰老相关疾病的发病机制密切相关。因为衰老细胞可以助长组织中的慢性炎症状态，导致癌症和与衰老相关的退行性疾病的发展。

另一方面，人们对细胞老化及其对健康影响的研究不断深入，开发清除衰老细胞的方法也变得越来越重要。这也正是他们看上的研究契机。

虽然有动物研究发现，通过遗传学或药理学方法从衰老组织中清除衰老细胞，可以恢复组织稳态并延长小鼠的健康寿命。但是，我们目前尚不清楚人体内针对衰老细胞的免疫机制是如何被调节的。这不，長谷川研究员和他的合作者们就想把这个搞清楚。

具体而言，他们筛选了来自不同年龄和解剖部位的800多个人类皮肤样本，并将年轻（n=23，平均年龄为23.1）和老年（n=31，平均年龄为62.1）女性的防晒躯干皮肤确定为研究队列。

这个队列能够评估人体皮肤中与年龄相关的衰老细胞积累，同时排除紫外线（UV）辐射、解剖部位差异、性别差异和毛囊密度等混杂因素。

人类皮肤样本经过细胞衰老标志物p16INK4a染色后，可见在表皮和真皮中阳性细胞的数量随着年龄的增加而显著增加，且增加的幅度在真皮中明显更高。

真皮中衰老标志物阳性细胞的数量

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来源：Hasegawa, T., et al. 2023

他们随后进行了进一步的波形蛋白分析，发现老年人真皮中的大多数衰老细胞是成纤维细胞。

老年人真皮中的大多数衰老细胞是成纤维细胞

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来源：Hasegawa, T., et al. 2023

对比年轻和老年皮肤样本，真皮衰老细胞的数量与年龄呈正相关。然而当只看老年皮肤样本时，真皮衰老细胞的数量与年龄的增长没有任何显著相关性。

老年人皮肤中衰老细胞的积累与年龄的增长无关

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来源：Hasegawa, T., et al. 2023

这一发现不禁让人推测，除了年龄之外，还有哪些其他因素可能影响老年人中衰老细胞的积累呢？

果不其然，他们进一步分析了表皮条件、血液或淋巴管密度是否影响了衰老细胞数量。在组织切片上使用多重免疫染色的全面皮肤免疫细胞图谱显示，几种先天和适应性免疫细胞类型在老年真皮中高度富集。

CD4 CTL是人类皮肤中显著的细胞毒性淋巴细胞

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来源：Hasegawa, T., et al. 2023

他们发现与年轻真皮相比，老年真皮中穿孔素阳性CD4 CTL（细胞毒性T淋巴细胞）的数量显著增加。这些发现表明CD4 CTL是负责清除老年皮肤中衰老细胞的效应细胞。

CD4 CTL的数量与老年皮肤中真皮衰老细胞的数量呈负相关

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来源：Hasegawa, T., et al. 2023

那么CD4 CTL具体是如何作用于衰老细胞的呢？为了弄清楚作用机制，他们通过重复传代诱导的复制衰老在体外产生了衰老的人真皮成纤维细胞，并使用了衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色标记了衰老的成纤维细胞。RNA-seq分析进一步证实了细胞衰老基因集的富集。

现在就好比已经找到了锁眼，那么钥匙在哪呢？一个重要线索是：人类白细胞抗原II类（HLA-II）的细胞表面表达是CD4 CTL诱导免疫的关键。那么衰老的成纤维细胞是否可以成为CD4 CTL的直接靶点呢？

他们检测了衰老成纤维细胞上HLA-II的表达，果不其然，他们发现HLA-II在衰老成纤维细胞上高度表达，而在正常成纤维细胞中的表达可忽略不计。

HLA-II在成纤维细胞上的表达

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来源：Hasegawa, T., et al. 2023

所以，到底是哪种HLA II结合抗原触发了衰老成纤维细胞的CD4 CTL杀伤呢？他们检测了HCMV（人巨细胞病毒）的DNA和RNA。结果发现，与年轻皮肤样本相比，老年皮肤样本的HCMV水平显著增加。而且HCMV RNA表达在老年皮肤的真皮成纤维细胞中也特别明显。

随后，他们通过泛HCMV抗原检测进一步验证了皮肤样本中的HCMV感染状态。发现了67.7%的老年和43.5%的年轻皮肤样本中检测到了HCMV阳性真皮细胞，这与美国人群中老年和年轻人的血清阳性率一致。同时，泛HCMV抗原阳性的皮肤样本具有较高的HCMV DNA水平。

将这些细胞染色后他们发现，老年皮肤中HCMV-gB（人巨细胞病毒糖蛋白B）阳性的衰老成纤维细胞的数量显著增加。

不出意外的话体外研究应该与体内研究结果一致，果然，他们观察到复制和UVA（紫外线A）诱导的衰老成纤维细胞在体外高度上调HCMV DNA和HCMV-gB的表达。

- 衰老成纤维细胞的体外实验 -

至此，我们不妨梳理一下，HCMV诱导受感染细胞中初级内体的积累，HCMV-gB被分成内体并呈现在HLA-II上。也就是说，HCMV在衰老的成纤维细胞中被激活，并且HCMV-gB可以表征为HLA-II上的内源性抗原。

综上所述，这项研究揭示了在经历巨细胞病毒再激活的衰老细胞中，CD4 CTL对衰老细胞有清除作用。CXCL9和CD4 CTL募集的增加与老年皮肤中衰老成纤维细胞的减少显著相关。

衰老的成纤维细胞表达HLA-II和HCMV-gB，并成为CD4 CTL的直接靶点，这突出了HCMV在宿主中对衰老细胞免疫监测的共生样功能。简言之，HCMV在衰老细胞中再激活，而CD4 CTL可以通过识别HCMV-gB抗原直接消除这种再激活。

可见，人体内的病毒并不都是坏的，甚至它们具有有益的功能，具有临床应用价值。

总的来说，他们的这些发现为复杂的人类免疫系统和病毒相互作用机制提供了独特的见解，对于理解人类免疫力对抗衰老的机制具有重要意义。

他们提出，通过接种HCMV抗原来提高抗HCMV T细胞的免疫力，或可帮助清除衰老细胞并预防衰老和衰老相关的疾病。

不过，这项研究的局限性在于缺乏体内证据证明HCMV特异性CD4 CTL免疫是否能预防衰老和衰老相关疾病。未来需要使用可控CMV感染的实验模型进行研究，以确定抗病毒T细胞免疫介导的衰老细胞清除的程度。

最终，还需要进行人类前瞻性试验来确定研究结果的治疗意义。看到这里，想必读者朋友们和小编一样，已经迫不及待期望这种皮肤抗衰“高科技”问世了吧？那还不赶紧星标咱们，有消息小编一定第一时间告诉你！

参考文献

Hasegawa, T., Oka, T., Son, H. G., Oliver-García, V. S., Azin, M., Eisenhaure, T. M., ... & Demehri, S. (2023). Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen. Cell, 186(7), 1417-1431.

作者：古古古

审校：南风 | 咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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